A palavra que melhor define as coisas em No More Heroes 2: Desperate Struggle provavelmente não poderia ser outra além de vingança. Travis ficou três longos anos longe da cosmopolita cidade de Santa Destroy. Bem, agora ele está de volta e, juntamente com um imenso conglomerado comercial, terá que enfrentar a ira dos seus algozes derrotados no primeiro jogo, que agora — muitos com consideráveis seqüelas — buscam uma paga pela afronta sofrida.

Concomitantemente, Travis ainda acabou caindo para a última posição na lista dos maiores assassinos do globo. Um verdadeiro ultraje, é claro. Dessa forma, o protagonista empunha novamente o seu sabre de luz ,contra nada mais nada menos que 50 chefes, entre novos e recauchutados — Destroyman, por exemplo, aparece agora como um cyborg sedento por vingança. E o melhor (ou não): vários deles serão enfrentados simultaneamente agora.